背景与目的 肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）靶向治疗中酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）耐药问题突出，亟需筛选与耐药及预后相关的关键分子标志物以指导精准治疗。本研究旨在探究LUAD TKIs耐药的分子机制，筛选核心差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs），明确不同基因聚类与患者生存、药物反应的关联，构建并验证LUAD预后预测的风险模型，为LUAD精准治疗与预后评估提供依据。方法整合GSE162045、GSE114647等多个LUAD相关数据集，通过韦恩图筛选核心重叠DEGs并构建基因相关性网络。采用共识聚类法对样本进行分组，结合t-SNE降维可视化验证聚类稳定性与区分度。运用京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）与基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）探究DEGs功能。比较不同聚类中12种药物的半抑制浓度(50%maximal inhibitory concentration, IC50)值，评估药物敏感性差异。通过LASSO回归筛选预后相关核心基因构建风险模型，并在GSE31210队列中通过桑基图、Kaplan-Meier生存曲线、受试者工作特征（reciever operating characteristic, ROC）曲线验证模型效能。分析关键基因在不同聚类及风险组间的表达差异，绘制单基因表达与生存关联的Kaplan-Meier曲线。基于多个数据集（GSE19804、GSE19188、GSE44077、GSE30219）分析PLEK2在LUAD组织中的表达，并通过Western blot检测其在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）-TKIs耐药细胞系中的蛋白水平。结果 筛选出12个核心DEGs（如HMGA1、PLEK2等）；当聚类数（K值）为2时样本稳定分为Cluster A和Cluster B,10个核心基因在两组中表达差异显著（P<0.0001），且Cluster A患者总生存期（overall survival, OS）、无病生存期（disease-free survi...
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