课题来源与背景：恶性胶质瘤恶性程度高,预后差,目前认为胶质瘤干细胞(GSCs)是胶质瘤侵袭、复发率高的根本原因。近年研究证实ADAMTS1在肿瘤侵袭过程中的重要性,但它与胶质瘤侵袭的关系尚不清楚。前期研究发现ADAMTS1表达与胶质瘤恶性程度级别及预后显著相关,具备评估放化疗效果的作用,在GSCs中敲除ADAMTS1能明显降低GSCs的侵袭相关能力以及Notch1、SOX2的表达水平。为此我们提出假设：ADAMTS1作为预后生物标志物,通过调控Notch1/SOX2信号通路影响GSCs侵袭表型进而促进胶质瘤的侵袭性生长。本项目有助于揭示胶质瘤侵袭性生长的新机制,为寻找有效治疗靶点改善胶质瘤预后提供新策略。 研究目的与意义：基于已有的研究背景和研究基础,本项目拟通过临床标本、动物模型和原代细胞三个层面深入研究ADAMTS1在体内外驱动GSCs侵袭性、促进胶质瘤恶性侵袭进展过程中的作用和分子机制,并对患者的预后转归和治疗效果进行分析。本项目揭示了ADAMTS1通过调控Notch1/SOX2影响GSCs侵袭表型介导的恶性胶质瘤发生发展机制;为恶性胶质瘤的治疗提供新的靶点和治疗依据,为恶性胶质瘤的预后转归和治疗效果评价提供新标志物。 主要论点与论据：ADAMTS1在胶质瘤组织中表达水平明显升高且与胶质瘤恶性增殖和侵袭密切相关。分析TCGA胶质瘤数据集,ADAMTS1是胶质瘤预后的不良因素,高表达与患者生存期缩短显著相关。ADAMTS1的表达增加了胶质瘤患者的放化疗抵抗性,提示ADAMTS1对预测临床转归和评估治疗效果具有显著价值。对ADAMTS1和胶质瘤患者的临床病理特征及肿瘤标记物进行了相关性分析,在高级别胶质瘤组中,瘤周水肿程度、肿瘤大小和Ki67与ADAMTS1表达水平呈正相关,ADAMTS1高表达患者的PFS和OS显著降低。在低级别胶质瘤组中,IDH1突变与ADAMTS1表达水平呈负相关,ADAMTS1高表达患者的PFS和OS明显短于ADAMTS1低患者。与Non-GSCs相比,U87MG GSC和L1 GSC中的ADAMTS1+细胞比例明显升高。同时在L1 GSC中检测到ADAMTS1和干细胞标记物CD133存在共定位和共表达。敲降ADAMTS1后GSCs的增殖能力、成球能力、迁移和侵袭能力明显下降,且Notch1和SOX2的表达水平明显下调,提示ADAMTS1可能通过影响Notch1-SOX2通路...
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